Desde la Edad del Bronce Final asistimos a una intensa ocupación humana de las tierras que hoy forman parte del municipio de Santiago de Calatrava. Se trata de pequeñas concentraciones aldeanas, caracterizadas por un modelo de casa tipo cabaña, de forma circular, situadas en lugares de fácil defensa: el Cerro del Cortijo de Toledo, la Dehesilla, el Cerro del Lucero o el Cortijo de Pedro Rubio Alto. 

A partir del siglo VII y VI a.C se experimenta el periodo formativo de la cultura ibérica auspiciado por su situación estratégica entre los dos grandes centros de Porcuna y Martos. La aparición de una clase aristocrática en los grandes centros mencionados propicia una nueva organización del territorio, que en las tierras de Santiago se traduce en su colonización por pequeños asentamientos agrarios, sin fortificación, como los de las Manoteras, el Cortijo de Pedro Rubio Bajo, el Cerro del Arroyo del Grajo, el Cortijo de Pilallos, que contaba con dos pequeños recintos fortificados para su defensa, el Cerro de la Estrella y el Cerro Boyero. 

En época romana, bajo la égida de los dos grandes centros mencionados (Obulco y Tucci), se detecta una proliferación en su territorio de pequeñas casas pertenecientes al campesinado, algunas de ellas villae, entre las que cabe citar: dos en el Cortijo de la Cruz Gorda, la del Cerro del Argamasón o la del cortijo de Valdeutiel. 

Desde el periodo romano y en época islámica Santiago de Calatrava se convirtió en punto clave de la calzada transversal que desde Écija (Astigi) alcanzaba Cástulo, sin pasar por Córdoba y, que por otro lado, contaba con otro ramal que desde el mismo Santiago de Calatrava se dirigía hacia Martos, Jaén y Mentesa. Ambas calzadas han sido manejadas entre los posibles itinerarios seguidos por Tariq para la conquista de la Península. 

En época islámica Santiago de Calatrava sería una pequeña alquería o pequeña población integrada en el distrito administrativo de Tuss o Martus. Tras la conquista castellana de esta comarca por Fernando III el Santo, el mismo rey la entregó en 1228 al Señorío de la Orden Militar de Calatrava, pasando a formar parte de las Encomiendas de la Peña de Martos y de Víboras. En su término se conservan dos restos de dos torres defensivas: el castillo de la Matea y el de las Gorgolillas. 

Durante los siglos siguientes, hasta la conquista de Granada, la vida de Santiago de Calatrava se vio dificultada por su situación fronteriza con el reino nazarí. Entre los hechos del Condestable Iranzo se cuenta que los nazaritas entraron en la población en 1471, sorprendieron a la población dormida y ocasionaron una gran matanza, y entraron en la iglesia y la saquearon. Hechos que el Condestable escribió al Papa Sixto IV para solicitarle indulgencias para los que acudieren a defender a los cristianos de los moros fronterizos.